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酶催化技术在医药工业中的应用

发表时间: 2012-12-28 11:48:00

        酶作为一种高效生物催化剂,具有高度的特异立体选择性及区域选择性,并在常温、常压和pH值中性附近条件下具有十分高效的催化活力。利用酶的高效选择性催化作用可制造出种类繁多的目的产物,避免了华学法合成中的许多不足。目前,酶催化技术在医药方面的应用是当前最为关注的领域之一,这主要是因为医药产品一般附加值高,且大多是光学活性物质,作为十分优良的手性催化剂——酶,用于多种高效手性药物的合成及制备将十分有效,潜力巨大。 

       据不完全统计,全球应用酶催化技术所产生的工业产值已近千亿美元,酶催化技术广泛应用于医药工业,并主要体现在制药工业和临床诊断与治疗两个方面。 

       应用酶催化技术可以生产许多成品药及医药中间体。它是通过以制造初级代榭产物、中间代谢产物、次级代谢产物及催化转化和拆分等形式来进行的。这已成为当今新药开发和改造传统制药工艺的重要手段,特别在手性药物及中间体的生产中更有广泛的应用前景。以下重点介绍几个制药领域中酶催化技术的应用: 

 (1)氨基酸 化学合成的氨基酸均为D,L混旋型产物,药效差。50年代以来猪肾和米曲氨基酸化酶已被用来拆分乙酰-D,L-氨基酸。1969年日本田边制药会社成功地利用固定化酶催化技术连续拆分D,L-氨基酸,生产L-氨基酸和乙酰-D-氨基酸,乙酰-D-氨基酸用化学消旋后再在固定化酶柱上拆分大量生产L-苯丙氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、色氨酸和丙氨酸。日本左右田等以α-酮酸为起始原料,在D-氨基酸转氨酶、谷氨酸消旋酶、谷氨酸脱氢酶及申酸脱氢酶这4种酶的作用下,开发了D-氨基酸的合成方法。南京化工大学国家生化技术工程中心则成功地利用较廉价的α-苯丙酮酸,通过转氨酶等催化生产L-苯丙氨酸并联产副产物丙酮酸。Kula等开发了酶拆分-原位连续再生辅酶系统-膜分离耦合工艺,可自动化控制及扩大规模生产L-氨基酸。南京化工大学国家生化工程研究中心成功地利用多酶系统从D-对羟苯海海因转化合成D-对羟苯甘氨酸,目前正在开发与膜分闻相结合的新工艺,他们还开发了酶法与原位结晶分离耦合技术生产L-丙氨酸的新工艺,并已成功进行了工业化生产。 

 (2)有机酸 酶催化已用于柠檬酸、L-苹果酸、L-酒石酸、L-乳酸等多种具有光学活性有机酸的生产。胡永红等将酶催化与原位结晶分离技术耦合生产L-苹果酸,底物的转化率接近1OO%,大大降低了生产成本。 

 (3)抗生素 多种青霉素酰化酶(如6-氨基青霉烷酸、氨苄青霉素和羟氨青霉素)、头孢菌素酰化酶(如7-烷基头孢烷酸)、链霉素等都是酶催化技术应用大规模抗生素工业生产的实例。 

 (4)肽类药物 酶催化肽键合成可用来生产许多种多肽药物,如胰岛素、环孢菌素A等。酶催化合成甜味二肽是最为成功的例子。 

        除上面介绍的几个制药领域以外,酶催化技术还广泛应用于多种维生素(VB2、VB12)、甾体药物(氨化可的松、脱氨泼尼松、睾丸激素等)及核苷酸类药物(5’-核苷酸,3’-核苷酸)等的生产。可以说凡是以往可用化学方法生产的药或药物中间体,理论上均可用酶法代替,不仅如此,酶催化技术还可以制造用化学法难以完成的药物。然而即使理论和实践上均可能用酶法替代化学法,也不可能和不能排斥化学法,关键看哪个方法更高效、经济务。将酶催化与化学合成巧妙地耦合已成为当今生物有机合成研究中一个重要的方向,它必将对光学活性药物的合成和应用产生积极的推动作用。 

 在临床诊断及治疗上的应用 

        固定化的细胞和酶在临床诊断及治疗上已得到了大量的应用,首先固定化酶技术可用于治疗一些代谢障碍疾病。已知人类关于新陈代谢的疾病已超过120余种,很多病因归结为人体缺乏某种酶的活性,一种可能的治疗方法就是通过某种方式给病人提供他所缺乏的酶。其提供的方式主要有:①将固定化酶用于体内作为治疗药物;②将固定化酶组装成体外生物反应器,通过体外循环作为临床治疗剂。将固定化酶用于临床诊断的例子很多,如各种酶测试盒层出不穷,采用固定化酶柱反应器的FIA(流动注射法)可用于临床诊断检测尿酸、葡萄糖、氨、尿素、胆甾醇、谷氨酸、乳酸、无机磷等。

摘自《酶工程在医药工业中的应用》,陈红霞,化学与生物工程,2005.10 

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